疾病概述

• 定义：系统性自身免疫性疾病，多系统和脏器受累、反复复发与缓解、存在大量自身抗体
• 病因：与遗传、性激素、环境等因素有关
• 患病率：全球发病率（1.411.0）/10万，我国约14.09/10万，男女患病比1:101:12
• 生存率：5年生存率从20世纪50年代升至2008 - 2016年趋于稳定，高收入国家95%，中低收入国家92%

指南制订背景

• 现有指南问题：我国患者发病等与欧美不同；国际指南难匹配我国诊疗；新研究和药物出现，原2020版指南难指导当下诊疗
• 制订机构：国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心、中国系统性红斑狼疮研究协作组等
• 目标：解决12个临床问题，提高诊疗科学性和医疗服务质量
• 现有指南问题：我国SLE患者发病等与欧美不同；国际指南推荐意见难匹配中国实践；原有2020版指南不能指导当下诊疗

具体临床问题与推荐意见

临床问题1：如何诊断SLE？

• 推荐意见1：推荐使用2012年SLICC或2019年EULAR/ACR分类标准诊断疑似患者（1B）；临床表现不典型或诊断困难者，由专科医师诊断或转诊至专科（2C）
• 证据总结：2019年EULAR/ACR标准灵敏度与特异度最优；成人SLE中2012年SLICC标准相对最优；专科医师参与诊断可提高准确性

临床问题2：SLE的治疗原则和目标是什么？

• 推荐意见2：治疗原则是早期干预和达标治疗（1C）；短期目标是控制疾病活动，达临床缓解或低疾病活动度状态（1C）；长期目标是维持缓解，防复发、减药物不良反应、防器官损害、提生活质量、降病死率（1C）
• 证据总结：早诊早治改善预后；达标治疗可行

临床问题3：如何评估SLE疾病活动度和脏器损害？

• 推荐意见3：用SLEDAI - 2000评分结合医师综合判断评估疾病活动度（2C）；活动期至少每月评估1次，稳定期每3 - 6个月评估1次，复发按活动期处理（2D）
• 证据总结：SLEDAI - 2000评估简便优先选；结合医师判断提高准确性；SLE - DAS灵敏度高；SDI是国际公认的器官损害评估标准
• 评估工具：常用SLEDAI - 2000、BILAG - 2004；SLEDAI - 2000用时短、评估简便；EULAR提出的分级标准优先；新型工具SLE - DAS解决SLEDAI - 2000灵敏度不足，包含17项临床和实验室指标，与PGA和SLEDAI - 2000相关性高

临床问题4：如何使用糖皮质激素进行治疗？

• 推荐意见4：激素是基础用药（1A）；个体化方案，用最低剂量（1B）；轻度活动疗效不佳用小剂量激素（2C）；中度活动用中等剂量激素联合免疫抑制剂（2C）；重度活动用大剂量激素联合免疫抑制剂（2C）；合并狼疮危象用激素冲击联合免疫抑制剂（1B）；稳定患者减至维持量并尝试减停（1B）
• 证据总结：激素是基础药物；不同活动度患者治疗方案不同；冲击治疗控制疾病快，不良反应未显著增加
• 剂量调整与减停药：根据疾病活动度和不良反应调整；减量逐步缓慢，避免突然停药；病情稳定尽早减量，长期稳定减至泼尼松5mg/d或相当剂量并停药
• 不良反应：发生率>30%；近期：胃部不适、兴奋、心悸、失眠等；长期：骨质疏松、股骨头坏死、继发感染、青光眼、白内障等

治疗方案

糖皮质激素治疗

• 基础用药
• 个体化方案：轻度活动用小剂量激素；中度活动用激素联合免疫抑制剂；重度活动用大剂量激素联合免疫抑制剂；狼疮危象用激素冲击联合免疫抑制剂
• 剂量调整：逐步缓慢减量；维持剂量减至5mg/d并尝试减停

羟氯喹治疗

• 推荐意见：持续使用作为基础治疗（1A）；高风险患者每年1次眼科检查，低风险患者服药第5年起每年1次（2C）
• 剂量：5mg/(kg·d)且不超过400mg/d
• 眼科检查：高风险（长期服用、高剂量[>5mg/(kg·d)]、肝肾功能不全、合并使用他莫昔芬、视网膜或黄斑疾病史、年龄超过45岁）每年1次；低风险服药第5年起每年1次
• 禁忌证：过敏；视网膜病变史
• 风险：与QT间期延长及心脏传导阻滞相关；少数病例报告与心肌病变相关
• 证据总结：降低疾病活动度、减少器官损伤和血栓风险，改善血脂，提高生存率；推荐剂量5mg/(kg·d)（真实体重），不超过400mg/d，个体化调整；剂量≤5mg/(kg·d)增加复发风险；减量或停用复发风险显著升高

免疫抑制剂治疗

• 推荐意见：激素联合羟氯喹效果不佳或无法减至维持剂量者，联合传统免疫抑制剂（1B）；脏器受累者初始治疗加用传统免疫抑制剂（2B）
• 证据总结：降低激素累积剂量，预防复发；难治性或复发性患者控制疾病活动，提高缓解率；重度脏器受累患者用大剂量环磷酰胺冲击治疗
• 不同免疫抑制剂：
  • 环磷酰胺（CTX）：适用中重度狼疮肾炎、神经性狼疮、SLE伴免疫相关血小板减少症；大剂量冲击治疗重度SLE
  • 霉酚酸酯（MMF）：适用中重度SLE、狼疮肾炎、轻中度神经性狼疮等；降低复发率
  • 甲氨蝶呤（MTX）：适用轻中度非肾脏受累SLE；治疗皮肤病变
  • 来氟米特（LEF）：适用增生性狼疮肾炎
  • 他克莫司（TAC）：适用增生性狼疮肾炎、难治性狼疮肾炎、SLE伴ITP
  • 环孢素（CsA）：适用狼疮肾炎、SLE伴ITP
  • 硫唑嘌呤（AZA）：适用中度SLE
  • 西罗莫司：适用中度SLE、标准治疗应答不佳患者；改善疾病活动度并实现激素减量；改善关节炎、皮疹、血小板减少，用于狼疮肾炎维持治疗

生物制剂治疗

• 推荐意见：经激素和传统免疫抑制剂治疗仍不能达标或复发者，考虑使用生物制剂（1B）
• 证据总结：多种生物制剂用于治疗SLE，部分已获批适应证
• 不同生物制剂：
  • 贝利尤单抗：靶向可溶性B淋巴细胞刺激因子（BLyS）；增加SRI - 4应答率、减少疾病活动度；用于活动性SLE、LN，改善多种临床表现，减少激素用量
  • 泰它西普：双靶点生物制剂（靶向BLyS和增殖诱导配体APRIL）；增加SRI - 4应答率，降低疾病活动度，减少激素用量
  • 利妥昔单抗：靶向B细胞表面CD20；治疗难治性SLE及LN；改善神经精神狼疮及血液系统受累症状；对部分重症难治性SLE、LN、神经精神狼疮、血液系统受累SLE有效
  • 奥妥珠单抗：全人源化抗CD20单抗；治疗LN；提高肾脏缓解率，对利妥昔单抗无效者有效
  • 阿尼鲁单抗：I型干扰素受体拮抗剂；治疗中重度SLE；改善SRI - 4/BICLA应答率，减少激素用量及复发率
  • 依库珠单抗：抑制补体C5；治疗难治性LN等；用于难治性LN、SLE继发血栓性微血管病变或SLE继发APS

器官和系统受累处理

狼疮肾炎（LN）治疗

• 治疗原则：依据肾脏病理类型及活动性制定方案
• 不同类型LN治疗：
  • I型及II型LN伴非肾病性蛋白尿：按肾外表现治疗
  • II型LN伴肾病性蛋白尿：激素和（或）传统免疫抑制剂治疗
  • 活动性III型／IV型，伴或不伴V型LN：
    • 诱导治疗：激素联合MMF或静脉注射CTX，可联合贝利尤单抗；激素联合钙调磷酸酶抑制剂；激素联合MMF与CNI
    • 维持期治疗：MMF或硫唑嘌呤；存在禁忌或不耐受时，考虑CNI或来氟米特
  • 单纯V型LN：
    • 初始治疗：蛋白尿＜1g/24h根据肾外表现治疗，使用一般性措施保护肾脏；24h尿蛋白1.0 - 3.5g用激素联合传统免疫抑制剂治疗；24h尿蛋白＞3.5g优选激素联合MMF + CNI方案
    • 维持期治疗：使用MMF、CNI、CNI + MMF、AZA或雷公藤多苷制剂
• 其他治疗要点：初始治疗方案含激素；多靶点方案适用于大量蛋白尿患者；贝利尤单抗提高LN疗效；加强非免疫驱动因素管理；初始治疗效果不佳或反复复发者考虑联合使用利妥昔单抗（1B）

SLE合并严重血小板减少症治疗

• 治疗目标：减少出血事件
• 急性期治疗：大剂量激素（包括甲泼尼龙冲击）或静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）（1A）；效果不佳者用激素联合利妥昔单抗或传统免疫抑制剂治疗（2B）
• 紧急治疗：促血小板生成药物用于危及生命的出血事件或急症手术（1A）
• 其他方案：激素联合他克莫司；利妥昔单抗或环孢素治疗初始激素或传统免疫抑制剂失败患者；西罗莫司治疗SLE合并难治性血小板减少症；脾切除治疗经激素和上述治疗无法控制或复发患者

SLE合并APS的诊治

• 诊断：参照2023年ACR/EULAR制定的APS分类标准（1A）
• 治疗：
  • 血栓性APS患者：首次出现动脉或无诱因静脉血栓事件后，长期口服维生素K拮抗剂抗凝（1A）
  • APLs持续阳性但无血栓事件者：口服低剂量阿司匹林进行一级预防（2B）
  • APLs持续阳性的妊娠患者：分层治疗，使用低剂量阿司匹林和（或）低分子肝素（2B）
  • APLs阳性、无相关症状的SLE患者：阿司匹林（75 - 100mg/d）一级预防
  • 无诱因的首次静脉血栓事件者：长期抗凝治疗，口服维生素K拮抗剂，INR目标为2.0 - 3.0
  • 确诊APS者首次出现动脉血栓事件：口服维生素K拮抗剂优于单用阿司匹林，设定INR目标值为2.0 - 3.0或3.0 - 4.0；亦可考虑华法林标准抗凝联合阿司匹林治疗
  • 三种APLs阳性且出现血栓事件者：不推荐应用利伐沙班
  • APLs持续阳性、无既往血栓事件及病理妊娠史的SLE患者：阿司匹林（75 - 100mg/d）
  • APLs持续阳性合并既往血栓事件的SLE患者：阿司匹林（75 - 100mg/d）联合治疗剂量低分子肝素
  • APLs阳性合并符合APS分类标准的妊娠早期反复流产的SLE患者：阿司匹林（75 - 100mg/d）联合预防剂量低分子肝素
  • APLs阳性合并符合APS分类标准的晚期流产、胎盘功能不全相关病理妊娠的SLE患者：阿司匹林（75 - 100mg/d）联合治疗剂量低分子肝素
• 证据总结：APLs与临床表现（影响血管内皮等功能，导致多种临床表现）；APS分类标准（特异度高，但敏感度有限）；抗凝治疗（长期充分抗凝是关键；不同抗凝药物疗效和安全性差异）；一级预防（高风险APLs谱型患者考虑小量阿司匹林）；灾难性APS（CAPS）：发生率约1.0%，病死率高达50% - 70%；发病机制与短期内形成的血栓风暴及炎症风暴有关；治疗关键是早期诊断和积极治疗；一线治疗方案为肝素抗凝，联合激素及血浆置换和（或）静脉应用丙种球蛋白三联治疗，同时寻找并控制诱因；预防措施

神经精神狼疮（NPSLE）的治疗

• 推荐意见：活动性NPSLE用激素联合免疫抑制剂治疗；合并APLs阳性或脑血管病变联合抗血小板和（或）抗凝治疗
• 证据总结：治疗原则和目标遵从SLE总体原则和目标；治疗方案包括激素联合免疫抑制剂、抗血小板／抗凝治疗、对症治疗；免疫抑制剂有CTX、MMF及AZA、利妥昔单抗、贝利尤单抗、泰它西普和阿尼鲁单抗；其他治疗有抗疟药、鞘内注射地塞米松和MTX、IVIG及血浆置换、抗血小板和抗凝治疗、癫痫治疗、精神症状治疗、预防及鉴别神经系统感染等
• 诱导治疗：活动性NPSLE推荐激素联合免疫抑制剂；轻、中度NPSLE患者激素推荐剂量为泼尼松0.5 - 1.0mg/kg或相当剂量的其他类型的激素；重度NPSLE炎症表现早期大剂量甲泼尼龙冲击治疗（250 - 1000mg/d静脉滴注，3 - 5d）
• 免疫抑制剂治疗：可用于治疗的免疫抑制剂有CTX、MMF及AZA；重度NPSLE患者大剂量甲泼尼龙冲击治疗联合IV - CTX可改善精神症状；病情缓解后采用维持剂量激素（≤5mg/d泼尼松或相当剂量的其他类型激素）联合MMF或AZA治疗；利妥昔单抗单药或联合CTX治疗难治NPSLE有效；贝利尤单抗可改善轻度NPSLE患者头痛症状，但对NPSLE复发无明确保护作用
• 其他治疗：抗疟药是NPSLE，尤其是癫痫发作的保护性因素；鞘内注射地塞米松和MTX治疗NPSLE，与较高的生存率和无疾病复发率相关；IVIG及血浆置换对诱导NPSLE临床缓解可能有效
• 合并症治疗：合并APLs持续阳性用抗血小板治疗作为降低血栓事件的一级预防治疗；合并血栓性脑血管疾病相关表现启动标准强度的维生素K拮抗剂（目标INR 2.0 - 3.0）作为二级预防治疗；合并癫痫采用丙戊酸、拉莫三嗪或左乙拉西坦治疗，终止癫痫持续状态首选地西泮；精神症状用抗焦虑、抑郁以及心理干预等治疗措施可有效改善

其他治疗措施

血浆置换或免疫吸附

• 适用患者：重度或难治性SLE患者
• 作用：可短期改善临床症状，作为一线治疗的辅助措施

IVIG

• 适用患者：难治性或合并感染的SLE患者
• 作用：可改善临床结局，对一线治疗诱导失败的LN（V型LN除外）有效率可达60% - 70%

JAK抑制剂

• 作用机制：阻断JAK - STAT信号通路，影响细胞因子信号传递，减轻炎症和免疫异常
• 疗效：治疗SLE的疗效优于安慰剂，特别是在治疗肌肉骨骼和皮肤黏膜损害方面
• 代表药物：托法替布、巴瑞替尼、德克伐替尼、菲戈替尼等

雷公藤制剂

• 作用：联合常规治疗比单用常规治疗有助于降低狼疮活动性和提高OR
• 注意事项：使用雷公藤多苷的患者，总的生殖毒性发生率为17.9%（95%CI：14.1% - 22.5%）

CAR - T细胞治疗

• 适用患者：难治性SLE患者
• 疗效：在难治性LN中能有效清除致病性自身抗体，降低蛋白尿水平并改善肾功能；在难治性SLE相关血小板减少症中能提升血小板数量，实现激素和免疫抑制剂减停
• 问题：制备工艺复杂、治疗成本高昂，长期疗效、安全性及最佳治疗方案待研究

非药物治疗

• 适度运动：可降低抑郁、减轻疲劳
• 社会心理干预：可降低焦虑、精神压力和抑郁的发生，有助于控制疾病活动
• 避免接触危险物质：避免接触化妆品、染发剂、纹眉剂等可能诱发红斑狼疮加重病情的物质
• 防晒：避免紫外线对皮肤的刺激，减轻皮肤炎症，减少疾病复发
• 戒烟：降低发病风险、SLEDAI，提高对药物治疗应答
• 补充维生素D：减轻炎症和疾病活动度

感染预防和控制

• 感染现状：我国SLE患者因感染导致死亡的比例呈逐年上升趋势，感染已成为首位病因
• 危险因素：甲泼尼龙冲击治疗、等效泼尼松剂量超过7.5mg/d、疾病活动、长病程、血液系统受累、浆膜炎等
• 预防措施：及时评估感染风险，及时预防、识别和控制感染
• 警惕指标：血清C反应蛋白≥46.8mg/L、降钙素原≥0.53μg/L、淋巴细胞计数≤1.0x10⁹/L时需警惕

围妊娠期管理

备孕条件

• 病情稳定≥6个月
• 口服泼尼松≤15mg/d（或等效不含氟类激素）
• 停用可能致畸药物至所需时间
• 24h尿蛋白定量≤0.5g且无重要脏器损害（2B）

妊娠管理

• 多科室共同制订随诊计划，密切监测病情与胎儿情况（1C）
• 若无禁忌，全程服用羟氯喹（1B）
• 证据支持：受孕前准备与孕期监控可减少并发症，获良好结局；活动性LN患者妊娠不良发生率高；妊娠前缓解、指标良好者，足月分娩率和婴儿活产率高，并发症风险低
• 孕前咨询与评估：孕前咨询重要，有计划妊娠可降低复发与不良结局风险；多学科团队评估，把握妊娠适应证，孕期严格监控
• 监测要点：筛查妊娠并发症危险因素，如APLs；监测病情活动性、胎盘功能与胎儿发育
• 羟氯喹作用：降低早产率、减少复发、减轻病情、降低胎儿不良结局风险，建议孕期持续用

疫苗接种

推荐意见

• 根据疾病活动度、用药、疫苗种类、接种意愿判断可行性与时机（2D）
• 证据总结：感染是死亡主因，免疫抑制剂增加感染风险；SLE患者对疫苗有效性和耐受性良好，可降低感染相关指标，无显著增加复发风险证据；风湿科医师应每年评估接种状况与指征
• 接种计划：基于疾病活动度、激素剂量、免疫抑制剂与生物制剂使用情况及患者意愿决定方案；可接种灭活疫苗，不建议减毒活疫苗；国际推荐疫苗：流感、肺炎链球菌、乙型肝炎、人乳头瘤状病毒、带状疱疹病毒疫苗（国内为灭活或多糖/重组蛋白剂型）
• 接种注意事项：
  • 流感疫苗：年龄≥65岁患者，以及年龄在18 - 65岁并接受免疫抑制治疗患者；接种后暂停应用MTX2周
  • 肺炎链球菌疫苗：年龄＜65岁并接受免疫抑制治疗患者；乙型肝炎病毒易感者；在激素（等效泼尼松剂量≥20mg/d）情况下，建议延迟至等效泼尼松减量至＜20mg/d后；疫苗接种后需延迟2周应用利妥昔单抗
  • 人乳头瘤病毒（HPV）疫苗：年龄在9 - 45岁且接受免疫抑制治疗，同时此前未曾接种过HPV疫苗者
  • 重组带状疱疹病毒疫苗：年龄＞18岁且接受免疫抑制治疗患者